Dr. Kilian Wistuba-Hamprecht

Erforschung der Rolle von γδ T-Zellen in der Bekämpfung des Melanoms unter „Checkpoint Therapie"

Der entscheidende Beitrag von T-Zellen zur Krebsbekämpfung durch das Immunsystem sowie durch Therapieansätze wurde über Jahre intensiv erforscht und dokumentiert. Kürzlich wurde ein bedeutender Erfolg durch die „Checkpoint Blockade“ erzielt, welche T-Zellen von physiologischen „negativ-feedback Mechanismen“ entkoppelt die von Tumoren genutzt werden um dem Immunsystem zu entkommen. Die Blockade von inhibitorischen Rezeptoren wie CTLA-4 und PD-1 auf aktivierten T-Zellen, führte zu einer deutlichen Verlängerung des Überlebens einiger Stadium IV Melanompatienten. Da nur ein Teil der Patienten auf diese Behandlung ansprechen, aber alle an Nebenwirkungen leiden, sind Verbesserungen der heutigen Therapien dringend erforderlich.Wir fokussieren uns in diesem Antrag auf die numerisch kleine Population der γδ T-Zellen, die bedeutsam für die Abwehr von mikrobiellen und nicht-mikrobiellen Herausforderungen sind, allerdings im Kontext der „Checkpoint Blockade“ bei Krebs zu wenig untersucht wurden. Resultate von in vitro und in vivo Experimenten legen nahe das γδ T-Zellen infizierte und/oder maligne Zellen erkennen, effizient zur Regulation des Immunsystems, und somit der Eliminierung solcher Zellen beitragen. Über die durch γδ T-Zellen MHC-unabhängig erkannten Strukturen ist wenig bekannt. Gewöhnlich tragen γδ T-Zellen im Blut mehrheitlich den Vδ2 TCR und nur eine Minderheit den Vδ1- oder andere Vδ TCRs. Vδ2 T-Zellen sind mit der Expression von semi-invarianten, „public TCRs“ assoziiert die Phospho-Antigene, oder durch diese induzierte, Oberflächenmoleküle wie Butyrophilin erkennen. Vδ1 T-Zellen sind auf ein individuelles Repertoire mit wenigen, hoch-abundanten Klonotypen reduziert.Die Rolle die Vδ1 und Vδ2 T-Zellen in der Krebsbekämpfung spielen ist strittig. Wir und andere konnten positive und negative Assoziationen von γδ T-Zell-Frequenzen mit dem Überleben von Melanompatienten zeigen. Wir planen hier eine umfangreiche Analyse von γδ T-Zellen aus Stadium IV Melanompatienten vor und während der PD-1 Blockade, um deren Rolle a) im Kampf gegen Melanome und b) den potenziellen direkten oder indirekten Einfluss der „Checkpoint Blockade“ („Checkpoint Moleküle“ werden von γδ und T-Zellen exprimiert) zu eruieren. „Deep-phenotyping-Analysen“ (CyTOF), Untersuchungen von (Poly)funktionalität, Proliferationseigenschaften und des γδ TCR Repertoires von γδ T-Zellen des Bluts werden Analysen nach Präsenz/Absenz von tumorinvasiven γδ T-Zellen gegenübergestellt. Dies wird eine umfassende Interpretation der resultierenden Daten in Kombination mit den klinischen Metadaten erlauben, die wir für jeden in unserer Biobank eingeschlossenen Patienten haben. Überdies streben wir die Identifizierung von tumorspezifischen γδ T-Zell-Klonen, sowie deren in vitro Amplifikation durch „γδ T-Zell-Booster“ an. Die FOR2799 wird optimale Bedingungen für einen nachhaltigen Austausch und effektive Forschung mit dem Ziel der Einbindung von γδ T-Zellen in zukünftige Krebstherapien bieten.

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