Prof. Dr. Daniela Wesch

Einfluss bispezifischer Antikörper auf die Interaktion von γδ T-Zellen und Tumorzellen

Eine neuartige Strategie zur Verbesserung gegenwärtiger Immuntherapien ist die Verstärkung der zytotoxischen Aktivität durch bispezifische Antikörper (bsAk), die Immunzellen selektiv auf tumorassoziierte Antigene wie den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2/neu) hinführen. Eine verstärkte Expression von HER2/neu auf der Zelloberfläche von hochgradig differenzierten Tumoren oder rezidivierenden Tumoren hat zur Auswahl von HER2 als Tumormarker beigetragen. Eine polyklonale Aktivierung aller T-Zellen beispielsweise durch den bsAk [HER2xCD3] könnte fatale Folgen wie z.B. Auslösung eines „Zytokin-Sturms“ haben. Die Hypothese unseres Projekts ist es, dass eine selektive Aktivierung der γδ T-Zellen mit beispielsweise dem eigens entwickelten bsAk [(HER2)2xVγ9] anstelle aller T-Zellen von Vorteil sein könnte. Wir beobachteten, dass Vγ9Vδ2 und zu unserer Überraschung Vγ9Vδ1 γδ T-Zellen in primären Ovarialtumoren und duktalen Pankreas-Adenokarzinomen (PDAC) im Vergleich zum autologen Blut in hoher Anzahl infiltrieren. Im Rahmen dieser vorläufigen Beobachtung werden wir das tumorspezifische TCRγδ-Repertoire in frischem Tumorgewebe im Vergleich zu autologem Blut von Ovarialkarzinom und PDAC-Patienten genauer charakterisieren (Immunphänotypisierung mit selbst hergestellten monoklonalen anti-TCRVγ-Ab, TCR-Repertoire durch Einzelzelle-RNA-Analyse). Um mehr Einblicke in die molekularen Mechanismen von Signalwegen zu erlangen, die an Zytotoxizität, Proliferation und Zytokinfreisetzung beteiligt sind, werden Vγ9Vδ1 im Vergleich zu Vγ9δ2 oder anderen Vδ1 γδ T-Zell-Subpopulationen im Blut gegenüber tumorinfiltrierenden T-Zellen mit verschiedenen (autologen) primären Tumoren ko-kultiviert. Die Induktion der Signalwege durch bsAk [HER2xCD3], tribody [(HER2)2×Vγ9], [(HER2)2×CD16] und UCHT1-Diabodies in ruhenden gegenüber kurzzeitig expandierten Vγ9Vδ1- und Vγ9Vδ2 γδ T-Zell-Subpopulationen sowie die kostimulatorischen Anforderungen dieser Subpopulationen in Interaktion mit primären Ovarialtumoren und PDAC-Zellen liefern Informationen über die beste Strategie zur Aktivierung von γδ T-Zellen durch bsAk in vivo oder klären, ob ein adoptiver γδ T-Zelltransfer zusammen mit bsAk erforderlich ist. Die sich anschließende Frage, ob der tribody [(HER2)2xVγ9] eine immunsuppressive Mikroumgebung überwinden kann, wird in einem präklinischen humanisierten Mausmodell untersucht, um den Weg für eine therapeutische Intervention zu ebnen. Die einzelnen Forschungsprojekte innerhalb des FOR2799 (“Receiving and Translating Signals via the γδ T Cell Receptor“) profitieren von den Kollaborationen untereinander und geben einen besseren Einblick in die Rolle der γδ T-Zellen in anti-tumor- sowie anti-virale Immunität.

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