Prof. Dr. Wolfgang Schamel

Untersuchungen zum Aktivierungsmechanismus des γδ TCR, mit dem Ziel Tumorkilling zu erhöhen

Die T Zellen des Immunsystems können in αβ T Zellen und die weniger gut verstandenen γδ T Zellen unterteilt werden, je nach deren Expression des αβ oder des γδ T Zell Rezeptors (TCR). Humane γδ T Zell Populationen, wie z.B. Vγ9Vδ2, sind von steigendem Interesse, da sie Tumorzellen in HLA-unabhängiger Weise erkennen und töten können. Da der γδ TCR oft in diese Prozesse involviert ist, haben wir uns es als Ziel gesetzt, die bioschemischen Prozesse mit denen der γδ TCR Signale in die Zelle vermittelt, d.h. den Triggering-Mechanismus des γδ TCR, im Detail zu verstehen.Wir werden systematisch überprüfen, ob die Signaltransduktionsereignisse, die bei der Aktivierung des αβ TCR eine Rolle spielen, auch bei der Aktivierung des γδ TCR wichtig sind (Workpackage A). Als da wären Antigen-induziertes Clustering des γδ TCR, Konformationsänderungen und Phosphorilierungen in den CD3 Untereinheiten des γδ TCR und die Kopplung an „downstream“ Signalkaskaden. Wir werden den γδ TCR in TCRαβ-negativen αβ T Zellen rekonstituieren, um auf die Unterschiede dieser zwei Rezeptoren zu fokussieren und nicht auf den Unterschied des zellulären Kontexts. Wir werden anspruchsvolle biochemische und synthetische Biologie Techniken anwenden und die wichtigsten Resultate in kurzzeitig expandierten γδ T Zellen aus humanem Blut validieren.In Workpackage B werden wir die neu gewonnen Erkenntnisse anwenden, um die Tumorkilling-Aktivität von γδ T Zellen nach γδ TCR Triggering durch Tumorantigene zu erhöhen. Ein Ausgangspunkt wird unser Befund sein, dass eine Stabilisierung der aktiven CD3 Konformation in dem γδ TCR Tumorlyse verstärkt. Wir werden rekombinante, monovalente anti-γδ TCR Antikörper Varianten, die die aktive CD3 Konformation stabilisieren, entwickeln. Mit Hilfe von Melanomen, duktalen Pankreas-Adeno- und Ovarialkarzinomen und B Zell Lymphomen werden wir in vitro testen, ob die Antikörpervarianten die Tötung der Tumorzellen durch kurzzeitig expandierte γδ T Zellen aus humanem Blut verstärken.Dieses Projekt ist Teil der Forschergruppeninitiative FOR2799 “Receiving and Translating Signals via the γδ T Cell Receptor”. Wie im Projektantrag zu sehen ist, profitiert dieses Projekt von vielfältigen Kooperationen innerhalb der Forschergruppe.

image37