Prof. Dr. Thomas Herrmann

Phylogenie und Funktion von Vγ9Vδ2 T Zellen: Vergleich von Mensch und Kameliden

Vγ9Vδ2 T Zellen sind potente Effektoren der menschlichen Immunantwort gegen Pathogene und Tumoren. Ihre T Zellantigenrezeptoren (TZR) erkennen kleine pyrophosphorylierte Moleküle des Isoprenoidstoffwechsels des Wirtes oder von Mikroorganismen. Diese Erkennung bedarf der Expression des Zelloberflächenmoleküls Butyrophlilin 3A1 (BTN3A1) und seiner Isoformen BTN3A2 und BTN3A3 auf Tumor- oder Antigen-präsentierenden Zellen. Mit Ausnahme von Primaten besitzen die meisten Säugetierspezies einschließlich aller Kleintiermodelle keine BTN3 Moleküle und keine Vγ9Vδ2 T Zellen. Wir haben gezeigt, dass die Gene für Vγ9Vδ2 TZR und BTN3 mit dem Entowie stehen der Plazentalen Säugetiere ko-evolvieren und dass der Neuweltkamelid Alpaka (Vicugna pacos) Vγ9Vδ2 T Zellen sowie eine einzige BTN3 Isoform besitzt. Ziel unseres Projektes ist es, die molekulare Grundlage der BTN3 und Vγ9Vδ2 TZR Funktion durch einen Vergleich der Vγ9Vδ2 T Zellen beider Spezies besser zu verstehen. Solch ein Verständnis würde helfen Vγ9Vδ2 T Zell-basierte Therapien zu verbessern, z.B. durch Herstellung tumorspezifischer Vγ9Vδ2 TZR oder Modulation überschießender Immunantworten bei Infektionserkrankungen. Wir wollen allgemeine strukturelle Eigenschaften, welche die Erkennung von Phosphoantigenen durch Vγ9Vδ2 TZR ermöglichen, sowie Gemeinsamkeiten von Vγ9Vδ2 T Zellen, die über die Expression von Vγ9Vδ2 TZR hinausgehen, identifzieren. Zu diesem Zweck werden wir die Vγ9Vδ2 TZR in der Phosphoantigenantwort von menschlichen und Alpaka Blutlymphozyten verglichen sowie Genexpressionsprofile (Transkriptome) der Vγ9Vδ2 T Zellen beider Spezies. Bereiche die essentiell für die BTN3 Funktion und die BTN3/TZR Interaktion sind, werden identifiziert indem die Funktion chimerischer Alpaka/Mensch-Moleküle und BTN3 bzw. TZR Mutanten mit Hilfe neuer Reporterzelllinien getestet wird. Schließlich wollen wir unsere Expertise im Bereich kameliden γδ T Zellen nutzen, um die rätselhafte somatische Hypermutation (SHM) bei γδ TZR des Altweltkameliden Dromedar (Camelus dromedarius) zu erklären. Hier wollen wir herausfinden ob SHM als Mechanismus der Diversitätsgenerierung im Thymus agiert oder um die Affinität der γδ TZR zu erhöhen, was analog zur Affinitätsreifung der antikörperproduzierenden B Zellen wäre. Als Teil des FOR „Receiving and Translating Signals via the γδ T Cell Receptor” werden wir von der Zusammenarbeit mit den anderen Projekten profitieren und zu deren Erfolg beitragen und schließlich das Verständnis der Rolle der γδ T Zellen in der Immunantwort gegen Tumore und bei Infektionen verbessern.  

image128